561 éve (1449) született Piero de' Medici.Lorenzo de' Medici és Clarice Orsini legidősebb fia, fivére Giovanni, a későbbi X. Leó pápa (1475–1521). II. Piero erős és atletikus alkatú férfi volt, de személyisége és modora távolról sem volt megnyerő. Nyers volt – mint az apja –, de Lorenzo tapintata nélkül.
Apja halála után, 21 éves korában jutott hatalomra. Nem volt népszerű a városban, sem az üzlethez, sem az államügyekhez nem értett, s nem is szívesen foglalkozott velük. Egy anekdota szerint Lorenzo állítólag egyszer azt mondta fiairól, hogy „Van három fiam, az egyik ostoba, a másik okos, a harmadik kedves.” Piero volt az ostoba, aki összeveszett fivéreivel és unokatestvéreivel. Ráadásul ekkorra már Girolamo Savonarola (1452–1498) uralkodott a polgárok lelkén. A szerzetes nagy hatású prédikációiban egyre élesebben támadta a Medici-családot, főleg Pierot.
Eközben az egymás ellen háborúzó olasz városállamok között Piero rosszul manőverezett. A korábbi ellenféllel, Nápollyal szövetkezett, amivel kivívta az addig semleges milánói Sforzák haragját, akik a francia királyt uszították a közeli Firenze ellen. Piero elutasította a kiegyezés lehetőségét, így a franciák feldúlták városát. Piero bosszúért kiáltott, de polgárai gyávábbak voltak ennél. 1494 októberének végén Piero – akit a Medici-párt nagyobbik részre is magára hagyott – belátta, hogy helyzete reménytelen. Ám mikor megtörve elfogadta a francia király feltételeit, a signoria (várostanács) fellázadt és nem volt hajlandó elfogadni az egyezményt, s Savonarolát küldte a francia királyhoz. Piero nem sokkal később, mikor városházára ment, hogy megtartsa beszámolóját, az elöljárók nem engedték be. Piero, ha nehezen is, de hazatért. Az éjszaka beálltával feleségével és két kis gyermekével, valamint unokaöccsével, Giulióval együtt elmenekült a városból. Öccse, Giovanni dominikánus barátnak öltözött és a San Marcóba menekítette a Medici-könyvtár néhány igen értékes kincsét, majd ő is elhagyta Firenzét. VIII. Károly francia király hódító hősként vonult be Firenzébe 1494. november 17-n.
Száműzetése alatt Piero felajánlotta szolgálatait a Firenzei Köztársaság ellenségeinek. Egyszer Piero meg is jelent egy fegyveres csapattal, ám kísérete rögvest elhagyta, amikor kiderült, hogy a firenzeiek egyáltalán nem óhajtják a Medici-restaurációt. Ekkor Piero felajánlotta szolgálatait a franciáknak, cserébe ködös és soha be nem tartott ígéretekért – miszerint a franciák meg fogják őt segíteni – a Firenze visszafoglalására teendő újabb kísérlet alkalmával. 1503 decemberében a franciákat megverték Gonzalo de Córdoba csapatai. Piero de' Medici – aki a francia seregben szolgált – a Garigliano folyón át akart Gaetába menekülni, de a csónakja felborult és ő maga a megáradt folyóba fulladt. Testét később megtalálták és a Monte Cassino-i apátságban temették el.
